由于历史久远，加上当时文献记载有限，对于颠覆罗马帝国的两场瘟疫，人们至今了解的还不是非常清楚。那么，导致这两场瘟疫的疾病元凶到底是什么呢？
关于“安东尼瘟疫”，我们只能从盖伦医生的记载中推测一二。据他描述，病人的病症是高烧、咽炎、腹泻并且皮肤化脓。这些症状，在许多地方与雅典的瘟疫有一些相似之处。而很多研究者认为，既然这种疾病是源于东方，并且病人有皮肤化脓的症状，那么这次瘟疫应该就是古代天花流行的最早记录。尽管在其他方面再没有足够的证据，许多历史学家仍坚持这一观点。有些研究者更认为，这次最早的天花大流行，其病源应来自蒙古，它也是迫使匈奴人西迁的原因。在匈奴人西迁的过程中，它又传染给日耳曼部落，再传染给罗马人。
最近的研究表明，当公元165年罗马军队前往东方作战时，当时在南阿拉伯地区，也发生了可怕的流行病。而这种流行病开始于贵霜帝国，又沿着贸易通道流传到了古代世界的其他地区。
不过也有一些学者认为“安东尼瘟疫”的元凶并非天花。经过与16到19世纪欧洲人患天花时的症状相对比，研究者发现，当时罗马人发病的后期症状与其毫无相似之处。更有一些人认为，导致“安东尼瘟疫”的应是鼠疫，因而他们称这次瘟疫为“安东尼黑死病”。不管怎么说，人们对于这次瘟疫了解的还不是非常清楚。
至于稍后的“西普里安瘟疫”，其病因同样不明。根据西普里安主教所描述的症状：剧烈腹泻，呕吐，喉咙肿痛，溃烂，高烧热得烫手，手脚溃烂或是生了坏疽，感到难以忍受的口渴，很多人往往容易联想到雅典瘟疫。因此一些研究者认为，与雅典的瘟疫一样，“西普里安瘟疫”的起源地可能是自埃塞俄比亚，从那里经过被当作罗马粮仓的埃及和罗马在北非的殖民地传来。而另有一些研究者从发病症状分析，认为当时的瘟疫应是麦角中毒病引起的。麦角中毒流行是由吃了被麦角真菌感染的黑麦做成的面包引起的。不过尽管这种情况在罗马历史上确实肯定经常发生，但由于缺乏足够的材料表明，加上西普里安瘟疫传播的范围很大，延续的时间也很长，因而使得这种看法站不住脚。
近年来，又有一种新的观点认为，导致西普里安瘟疫的疾病元凶应是斑疹伤寒。对于西普里安主教所记载的腹泻、呕吐、溃烂、高烧等症状，一些医学史家认为这是斑疹伤寒的典型表现。另外，这场瘟疫蔓延迅速，先是出现一场灾难，继而缓和下来，然后又来了一场同样猛烈的疾病。其传播有季节上的变化，秋季开始爆发，延续整个冬天和春天，到夏季热天来临时渐渐退去。根据这一往复变化，有的研究者也认为这种病是斑疹伤寒。在分析瘟疫的源头时，持此观点的研究者认为，它是从埃塞俄比亚、埃及和罗马在北非的海外殖民地传播而来。
不过由于任何一种看法都没有确凿的证据，因此最可靠的做法，就是让这场瘟疫的病因存疑。
对于颠覆罗马帝国的“安东尼瘟疫”以及稍后的“西普里安瘟疫”，其背后的元凶仍然是个谜。