公元161年，一支日耳曼游牧部落突然进攻意大利东北部屏障。这一消息传到罗马后，立即引起了巨大轰动。因为几百年以来，罗马帝国始终保持着对周边世界的扩张，所遇到的只有抵抗，而从未有任何一种势力胆敢攻击罗马帝国。为了保卫帝国的边境，罗马皇帝马可•奥儒略下令驻守在那里的军队与日耳曼人展开激战。但没有想到，这时的罗马军队已开始堕落了。由于斗志减退以及纪律涣散，罗马军队竟屡遭败绩。在长达八年的时间里，他们都不得不龟缩在城堡里。为重振国威，公元169年，一支强大的罗马军队被派出去对付入侵者并最终取得了胜利。然而奇怪的是，人们发现，尽管入侵者被打退了，但许多死在战场上的日耳曼人身上却没有伤痕。一些人分析认为，其实他们正是死于罗马军团带去的瘟疫。不过这种瘟疫流行对罗马人带来好处的事例以后很少发生了，接下来它将不得不面临更严峻的考验。
作为一次大规模的瘟疫，“安东尼瘟疫”对罗马帝国的打击是致命的。据估计，这种由军队自境外带入的新奇传染病，使罗马军队损失了近十分之一的兵力。而当瘟疫全面传播后，估计在15年的时间内，罗马帝国本土就有三分之一的人口死亡。结果是，由于罗马帝国腹地内的人口长期衰减，从而引发了各种社会经济问题。所有这些问题，都开始动摇着帝国的统治基础。从此，本来建立在征服基础上的罗马帝国，开始受到周遍民族越来越多的挑战。事实上，就在马可•奥儒略统治晚期，东方的帕提亚王国就屡犯罗马边疆，而北方的诸多蛮族部落也乘虚而入。在他们的冲击下，罗马的防线出现了最早的裂缝，而罗马帝国的“黄金时代”也宣告结束。
从此，本来建立在征服基础上的罗马帝国，开始受到周遍民族越来越多的挑战。
面对着大瘟疫导致的悲惨局面，面对着帝国不可挽回的颓势，罗马皇帝马可•奥儒略也感觉无力回天。怀着这种心情，他写下了著名的《沉思录》。在该书中，尊贵的罗马皇帝并未表现出了对人生的消极态度，认为人是自然机体的一分子，要服从自然的规律。
如果说罗马帝国在鼎盛的安东尼王朝尚能抵御大瘟疫的摧残，那么到公元三世纪时，接踵而至的“西普里安瘟疫”则无疑于雪上加霜，将帝国拖入濒临崩溃的境地。经过两次大规模瘟疫的折磨，再加上频繁进行的战争，罗马帝国的人口锐减，从大约7000万减少到5000万。历史学家认为，罗马的人口数量下降在几方面对帝国的统治产生了不利的影响。首先，人口数量下降迫使现存人口的赋税负担急剧加重，从而激化了社会矛盾。其次，可用于农业的劳动力更少了，而农业可是帝国最重要的经济支柱。第三，人口的下降减少了军队的来源，因而迫使皇帝吸收日耳曼人来补充军队，导致了罗马军队的蛮族化。
果然，由于东部边境的美索不达米亚和高卢屡有战事，罗马帝国尽管勉强克服了这场灾难，但到275年，其军队被迫从特兰西瓦里亚和黑森山撤退到多瑙河和莱茵河。在这种形势下，一向被视为和平之都的罗马也岌岌可危了。于是罗马皇帝下令加强罗马城自身的防守，这在帝国历史上是尚属首次。
经过两次大瘟疫的打击，由于帝国国力的衰落，军队中蛮族势力的增强，地方势力的膨胀，罗马日益陷入混乱的局面，从而进入3世纪危机时期。